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药品管理法律体系的监管思路探讨:由“管”到“监”

  作者:北京市浩天信和律师事务所合伙人   李正宁

  近期我国药品管理法律体系有较大的变动。首先《疫苗管理法》出台并于2019年12月1日起开始生效实施,为药品中的生物制品管理提供了专门法律;作为我国药品管理法律体系核心的《药品管理法》的2019年修订版本也于同日生效,随即2020年3月30日国家市场监管总局及国家药品监督管理局相继发布了将于2020年7月1日生效的修订版《药品注册管理办法》(“注册办法”)和《药品生产监督管理办法》(“生产办法”)及《国家药监局关于实施《药品注册管理办法》有关事宜的公告》(第46号公告)并将陆续公布《药品管理法》的其余配套性规定。《药品管理法实施条例》的修订版本也将不日出台。

  在原有的药品管理法律体系下,我国药品供给主要解决了治疗疾病的基本药物需求,但仍然存在新药审批周期长、全球同步研发成果到国内上市速度慢、国产仿制药与进口原研药相比疗效存在差距、用药质量安全问题屡见不鲜的现象。因此一方面我国在食品药品安全监管方面提出“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”的“四个最严”的要求,另一方面还要解决社会需求发展下的药品供给“有效性”问题。

  本轮药品管理法律体系的修订是深层结构上的修订,新增了超过20项内容、优化了超过20项程序,删除了新药监测期、新药证书、药品注册复审程序、新药特殊审批程序和大量技术性内容,并为适应中美贸易协定的要求为专利链接和数据保护制度预留了接口。这些修改体现在多个方面。

  一、指导原则的明确

  本次修改后的《药品管理法》第二条将“……的单位和个人,必须遵守本法”修改为“……活动,适用本法”。 该修改体现了《药品管理法》从“管人(身份)”到“管事(活动)”的监管重点变化。新《药品管理法》在总则部分新增的第三条是立法者对于监管思路的原则性说明,也是理解整个修订后药品管理法律体系的基础:“药品管理应当以人民健康为中心,坚持风险管理、全程管控、社会共治的原则,建立科学、严格的监督管理制度,全面提升药品质量,保障药品的安全、有效、可及。” “风险管理、全程管控、社会共治“是本次权责再分配的出发点,保障药品“安全、有效、可及”则是本次修改希望达到的结果。管理者担责,因此“社会共治”决定了“史上最严”的法律责任和用药安全;在“社会共治”的制度设计下,药品研发者又能有更大的动力去满足药品可及至患者的要求。

  二、市场准入管理的调整

  相比2015年版本,本次《药品管理法》将2015年版《药品管理法》章节名称中“药品生产企业管理、药品经营企业管理”等均修改为“药品生产、药品经营”,正文中将“开办药品生产企业”修改为“从事药品生产活动”,将“开办…企业,应当…(发给)…许可证”的表述一律代之以“从事……活动,应当…取得…许可证”,意味着将相应的药品生产企业与药品经营企业的设立前审批将被取消并代之以设立后开展具体业务前的审批,大大缩短了从企业设立到筹备业务、开展业务的周期,并暗示药品供给活动的核心应当是药事企业而非药品监管部门,是本次修改的亮点之一。

  同时,在药事企业申请相应许可证的阶段,药品监管部门不再发放对于其符合质量管理规范(GMP)的认证文件,代之以由药品生产和经营企业按照GMP标准进行生产和进行全过程的质量管理,包括对于原料和辅料质量的管理。第四十五条第一款对原辅料生产增加了符合“药品生产质量管理规范”的要求,并在第二款强调了药品生产者的责任即“生产药品,应当按照规定对供应原料、辅料等的供应商进行审核,保证购进、使用的原料、辅料等符合前款规定要求。不再强调GMP认证的做法并非取消了GMP的要求,只是用全程对GMP的要求和相应的监督检查来取代政府部门出具GMP认证产生的质量背书,将权与责归还市场,更有利于敦促生产企业对于生产过程质量管理的重视,同时减少了企业滥用GMP认证作为其质量背书的可能,并在一定程度上避免了因监管部门发放GMP认证文件导致出现质量责任问题时的责任争议,使监管部门的精力可以更加集中于监管而非控制自身风险上。

  三、药品上市许可持有人制度

  相比2015年版本,本次《药品管理法》的修改增加了两个新的章节即“药品研制和注册”及“药品上市许可持有人”,其中“药品研制和注册”是对2015版本原有相关条款的细化、提升,“药品上市许可持有人”制度则是本轮修改的新概念和核心,并在新的药品管理法律体系中贯穿始终。

  在新的药品管理法律体系下,拥有药品技术、持有药品注册证书的法律主体是上市许可持有人,上市许可持有人以其名义将产品投放市场,可自行生产、经营药品,也可委托他人生产、经营药品;同时,上市许可持有人依法对其原辅料和包装材料供应商、受托生产企业、受托经营企业履行监督责任,对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性的全生命周期负责。在上市后管理方面,要求持有人制定上市后风险管理计划,开展药品上市后研究,加强对已上市药品的持续管理,进行上市后评价;规定持有人应当建立并实施不良反应监测与报告制度和召回制度,并实行持有人年度报告,每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按规定向监管部门报告。

  上市许可持有人除应当具备质量管理、风险防控能力外,还应当具备赔偿能力。其应建立质量保证体系,对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等全过程各环节承担责任。对于持有人为境外企业的,还明确要求其指定中国境内的企业法人履行持有人的义务,承担连带责任。

  通过上市许可持有人制度,可以强化市场主体对于药品研制、生产、使用全过程的监管,加强落实企业主体责任。

  四、鼓励创新、加快审批

  修改前的药品管理法律体系中对于鼓励创新方面散落各处且法律效力级别较低,不成体系。新修订的《药品管理法》在总则中明确规定国家鼓励研究和创制新药,增加和完善了10余个条款,明确了6项主要措施,鼓励药品研发创新、加快境外已上市新药在境内上市,满足公众更快地用好药、用得起好药的需求。

  修订后的《药品管理法》明确重点支持以临床价值为导向、对人体疾病具有明确或者特殊疗效的药物创新,鼓励对具有新的治疗机理、治疗严重危及生命的疾病、罕见病等新药和儿童用药的研制。同时,通过对于《注册办法》的修订,在临床试验阶段由批准制调整为到期默示许可制,将临床试验机构由认证管理调整为备案管理,提高了临床试验审批效率;在药品注册申请阶段建立关联审批制度,将原辅料、包材容器与制剂一同审批;对临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的新药、儿童用药开设绿色通道,实行优先审评审批;建立附条件审批制度,对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品,临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的,可以附条件批准。

  特别需要注意的是,《注册办法》还建立了药品申请人与监管部门的沟通交流制度,对于突破性疗法,可以有条件地给予“研审联动”的早期辅导,新药注册申请人可以在临床前研究、临床试验阶段等七个阶段获得与监管部门沟通交流的机会,提高注册申请的效率和成功率。在临床试验阶段,也可在特定条件下接受境外临床试验的数据,从而缩短中国境内的临床试验周期。

  基于新的药品管理法律体系对于创新的鼓励和审批流程的改进,中国患者及时、安全获得国际先进研究成果下的新药治疗疾病的可能性将进一步提高。

  五、委托生产与上市许可转让

  在原有药品管理法律体系下,药品生产采用“药品批准文号制度”且批准文号不得转让。同时,药品技术持有人委托生产企业生产需要取得监管部门对于委托生产的审批。

  修改后的药品管理法律体系将原有“生产新药或者已有国家标准的药品的,须经国务院药品监督管理部门批准,并发给药品批准文号”的“批准制度”改为“在中国境内上市的药品,应当经国务院药品监督管理部门批准,取得药品注册证书”的“注册制度”,删除了“药品生产企业在取得药品批准文号后,方可生产该药品”的规定,并删除了生产办法中关于疫苗以外药品委托生产审批的规定、将其修改为上市许可持有人依法依规自行签署委托协议和质量管理协议,意味着上市许可持有人可以在确保质量的前提下自行委托生产企业生产。同时,新的药品管理法律体系下,经国务院药品监督管理部门批准,药品上市许可持有人可以转让药品上市许可。

  在放宽委托生产、允许上市许可持有人转让上市许可的情况下,药品研发机构可以集中资金致力于药品研发而在药品生产设施建设上相应减少投入,同时还可以更加快速地将研发成果即药品上市许可进行变现。这种“变现”的便利不但有利于减轻药品研发企业的现金流压力,也将因缩短了投资的退出周期而刺激医药产业基金的融资活动,从而有望实现资本-技术-产品-资本-技术-产品的转换效率,为患者用药提供更多选择性。

  六、加强信息透明和信息化建设

  新的药品管理法律体系对于国家药品监管部门、省级药品监管部门、药品专业技术机构的职责分工和管理权限做出了清晰划分,同时,也要求利用信息化手段加强监管能力和增强监管透明度。例如,设立药品追溯制度、药品储备清单制度、药物警戒制度、药品品种信息管理制度、信用档案制度、年度报告制度并加快完成注册管理信息化建设。

  这些制度和信息化管理的方式,将大大增加监管透明度和监管效率,减少了因过往红头文件多、分工复杂造成的权力寻租空间和流程冗长的问题并更加有序完成药品生产、储备和供给全流程的监管和调度。

  七、加强监管力度和法律责任

  在新的药品管理法律体系下,监管机构的程序管理减少、服务内容增加,将药品研发、生产、经营的自主权放权给药事企业,通过信息化建设和技术性指导、标准制定提升管理水平。为避免监管力度下降,新的药品管理法律体系中也采取了一系列措施加强监管,例如《注册办法》下全生命周期的注册核查与检验。但最引人注目的是大大加强了对于违反药品管理制度行为的法律责任,这些措施包括但不限于:

  在行政措施方面增加了对为药品研制、生产、经营、使用提供产品或者服务的单位和个人进行延伸检查的规定;建立专职检查员制度;建立召回机制;

  在行政处罚力度方面设立了假劣药的企业市场禁入制度;加重假劣药活动的个人市场禁入后果;加重罚金惩罚和行政拘留的处罚;

  在民事责任方面明确了对用药者的连带赔偿责任:因药品质量问题受到损害的,受害人可以向药品上市许可持有人、药品生产企业请求赔偿损失,也可以向药品经营企业、医疗机构请求赔偿损失。接到受害人赔偿请求的,应当实行首负责任制,先行赔付;先行赔付后,可以依法追偿。

  此外,在修改后的药品管理法律体系中要求生产企业、经营企业、医疗机构都应当有专门药学技术人员负责相应药事安全事务,并加强了上市许可持有人对其上下游企业的监管权,明确了直接责任人及相应法律责任,大大增强了对于药事管理的违法违规成本,使得“社会共治”可以成为现实。

  八、其他

  需要注意的是,修订后药品管理法的第六十一条规定,“药品上市许可持有人、药品经营企业通过网络销售药品,应当遵守本法药品经营的有关规定。具体管理办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生健康主管部门等部门制定。” 第六十二条规定了药品网络交易第三方平台对药品网络销售者进行监督审核的义务。该两条是否能被认为对于目前只有药品经营企业可以网络销售药品的监管政策将要进行较大松动,值得进一步观察。

  整体而言,我们认为:本轮修改,无论从章节体系、条款数量还是管理程序、权责重新分配的角度都堪称“重大”。笔者认为,对于修订后药品管理法律体系的适应、理解与实践应当建立在对于立法思想、监管思路的深刻理解之上。本轮修订透露的是政府对药事主体的监管思路由侧重“管”转向侧重“监”,缩短了管理的手却未减小管理的力度,伴随之的是将药品供给管理更多地放权给市场主体并加强相关法律责任,做到责、权、利相适应,顺应产业发展与监管的规律,有利于国民健康。

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